Medicina e salute

REAL FANS: in antichità come si controllavano i dolori?

Fin dall’antichità erano noti i benefici derivati dalle sostanze ricavate dalle cortecce dei salici, ma solamente il 10 Agosto del 1897 si ebbe una delle scoperte più importanti della storia farmaceutica, grazie alla scoperta del ricercatore della Bayer Felix Hoffman, nasce l’aspirina il primo farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS).

Ma cosa sono i FANS?

I FANS ovvero i farmaci antinfiammatori di tipo non steroideo, sono dei farmaci che hanno anche effetti antipiretico ed antidolorifico, esse lavorano andando ad inibire in maniera non selettiva le ciclossigenasi (COX) riducendo la biosintesi delle prostaglandine iperalgesiche e pro-infiammatorie.  

Le COX sono fondamentali isoenzimi sui quali agiscono i FANS. Sono stati individuati due tipi di COX:

  • COX1 la quale è espressa costitutivamente ovvero, è sempre espressa.
  • COX2 la quale è inducibile ovvero essa si troverà nel sito infiammato.

La maggior parte dei FANS agiscono sia sulle COX1 che sulle COX2 ad eccezione, ad esempio, dell’indometacina la quale agisce principalmente sulle COX1 o del rofecoxib agisce preferenzialmente sulle COX-2. Un vantaggio degli inibitori COX2 è che causano una minore tossicità rispetto agli inibitori COX1.

Cascata infiammatoria

Quali sono le caratteristiche dei FANS e come si comportano nei confronti del dolore?

La maggior parte di questi farmaci sono ben assorbiti e la presenza o meno di cibo non influenza la loro biodisponibilità, vengono metabolizzati  mediante fase I o fase II, inoltre la maggior parte di loro vengono eliminati mediante minzione.

In relazione al dolore, si assumono i FANS per trattare stadi acuti blandi o acuto e la prima cosa che succede quando si verifica una percezione di dolore è che si vanno ad attivare i nocicettori, i quali trasmettono il segnale al midollo spinale.

Esistono gli effetti collaterali da assunzione di FANS?

Così come tutti i farmaci, anche con i FANS si osservano degli effetti collaterali, che interessano:

  • Il tratto gastro-intestinale in quando, l’assunzione di FANS, riduce la produzione di muco protettivo causando gastro lesività.
  • I reni in quanto si può verificare vasocostrizione ed edema fino a nefrite interstiziale.
  • I FANS possono portare problemi di coagulazione perché prolungano il tempo di sanguinamento con effetti anticoagulanti.
  • Possono portare a reazioni di ipersensibilità che comportano eruzioni cutanee fino a shock anafilattico.
  • In casi estremi è possibile che si manifesti la Sindrome di Reye che consiste in epatiti fulminanti con edema cerebrale (particolarmente dei bambini).

Differentemente dagli alti FANS, i salicilati, se somministrati a dosi elevate, hanno un attività terapeutica non più solamente antinfiammatoria, ma anche utilizzabile per curare l’artrite reumatoide, febbre reumatica ed altre condizioni infiammatorie associate.

Un ulteriore studio ha notato come, la somministrazione di questi farmaci a giorni alterni, va a diminuire l’incidenza di cancri al colon.

Dott.ssa Oriana Vitale – Tecnico erborista, specializzato in Biotecnologia del farmaco

Messaggio al lettore: Ogni informazione presente in questo blog è puramente a scopo informativo. Non si intende in nessun modo sostituire figure professionali in campo medico e di consulenza

Medicina e salute

Ananas e Rivoluzione

Gli Antibiotici sono tra i farmaci più conosciuti, essi vengono somministrati per combattere le infezioni batteriche, ma ci siamo mai chiesti come sono stati scoperti e da chi?

Una nuova era farmaceutica

Così come tutte le migliori scoperte, gli antibiotici furono scoperti per puro caso nel 1928 da Alexander Fleming uno scienziato inglese. Egli lasciò per qualche giorno le sue colture di stafilococchi, le quali vennero contaminate dal cibo, si presuppone furono resti di ananas.

Al suo ritorno in laboratorio Fleming notò all’interno della coltura la presenza di muffa e che, i batteri in prossimità di tale muffa erano lisati. Pertanto, dedusse che la muffa avesse avuto un effetto letale sugli stafilococchi. Nacque così la Penicillina, chiamata in questo modo per il genere fungino a cui essa apparteneva “Penicillium”.

Nello stesso anno, Chaine e Florey isolarono il principio attivo del fungo “Penicillium notatum” mettendo a punto delle procedure di estrazioni e di produzione industriale della penicillina. Nasce così l’epoca degli antibiotici.

Ma come agisce la penicillina?

La penicillina così come tutti gli antibiotici β-lattamici agisce come inibitore selettivo ed irreversibile degli enzimi fondamentali per la sintesi del peptidoglicano.

Più in particolare tali farmaci agiscono su enzimi quali i transpeptidasi che favoriscono la formazione dei legami crociati in modo da portare ad un disequilibrio che conduce alla morte della cellula. Per tale motivo posso definirsi farmaci battericidi.

La penicillina, è anche denominata Penicillina G, essa è attiva solamente sulla parete dei batteri gram+, presenta una bassa emivita, circa 30/40 minuti e viene somministrata solo per via parenterale in quanto è una penicillina acido-labile, dunque, se somministrata per via orale, la penicillina G viene degradata dal pH gastrico poiché si rompe l’anello β-lattamico, rendendo il sistema triciclico inattivo.

Diverse formulazioni

Le eccessive somministrazioni della Penicillina G, portano ad una scarsa compliance del paziente, quindi si sono attuate diversi metodi di formulazione che hanno permesso una somministrazione di Penicillina G ridotta.

Ricordando infatti che la Penicillina G è escreta a livello renale dunque, per andare ad aumentarne l’emivita, si co-somministra la Penicillina con un acido debole in modo da “bloccare” la secrezione della Penicillina G attraverso i tubuli renali. Nasce così il PROBENECID.

Un ulteriore modifica alla formulazione per far si che aumenti l’emivita della Penicillina G è quella di utilizzare delle forme salificate. Queste formule vengono somministrate per via intramuscolare, esse sono in grado di rilasciare costantemente ed in maniera molto lenta il principio attivo.

I Sali con cui si può co-somministrare la Penicillina o con la procaina in un rapporto 1:2 o con la benzatina in un rapporto 1:1. Solitamente si preferisce la co-somministrazione di Penicillina G e procaina in quanto si ha un’emivita superiore alle 24 ore.

antibiotici e rivoluzione!

Ovviamente la struttura della Penicillina G è stata modificata nel corso degli anni, e ci ha permesso di ottenere diverse forme di Penicillina che ci consentono un emivita maggiore ed una somministrazione diversa, come accade per la Penicillina V.

La Penicillina V, si differenzia dalla Penicillina G per la presenza di un sostituente fenossolico, questo sostituente impedisce che la molecola subisca una degradazione acida a livello dell’anello β- lattamico, si migliora così la biodisponibilità e anche la clearance del paziente in quanto essa può essere somministrata per via orale.

I farmaci citati sono solo due antibiotici a cui si fa riferimento, ma esistono ad oggi, diverse categorie di farmaci che presentano delle strutture chimiche, somministrazioni e meccanismi d’azione diversi dalla Penicillina e che vengono ampiamente utilizzati.

Dott.ssa Oriana Vitale – Tecnico erborista, specializzato in Biotecnologia del farmaco

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Specialisti di settore

Il percorso di un farmaco

Mediamente, ogni giorno, ognuno di noi assume un farmaco, che sia esso un integratore o un farmaco utilizzato per curare alcune patologie.

Ma che cos’è un farmaco, come può essere somministrato e quali sono le vie che segue per poter esplicare la sua attività terapeutica?

Secondo l’OMS, il farmaco è una qualsiasi sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici, il tutto a beneficio del paziente. Facendo riferimento all’OMS, i criteri di valutazione di un farmaco devono riguardare:

  • La sua efficacia
  • Il beneficio che  apporta al paziente

Ma da cosa è composto un farmaco ?

Un farmaco è composto da un principio attivo (pa) ed eccipienti. Per principio attivo intendiamo una qualsiasi sostanza che presenta una determinata attività biologica, essi possono essere sintetici, come nella maggior parte dei farmaci in commercio, semisintetici o naturali. Per eccipiente, invece, si intende una sostanza farmacologicamente inattiva, nella quale si scioglie o si incorpora un principio attivo per migliorare la somministrazione dello stesso.

Come può presentarsi un farmaco?

Un farmaco può presentarsi in diverse formulazioni in modo da essere assunto da diversi pazienti, ci sono formulazioni in compresse, capsule, sciroppi, fiale aerosol, granulati etc.

Un farmaco, per poter esplicare la sua azione rispetto ad una generica sostanza biologicamente attiva, deve presentare proprietà che gli permettano di raggiungere il sito d’azione di un organismo vivente. Queste proprietà vengono descritte dai processi farmacocinetici.

Foto di Oriana Vitale

Quali sono le fasi dell’azione di un farmaco?

  • Applicazione: il farmaco viene introdotto nell’organismo attraverso una via di somministrazione appropriata e nella forma farmaceutica opportuna
  • Fase farmaceutica: è la fase che corrisponde al tempo che trascorre tra la somministrazione e la disponibilità del principio attivo nei fluidi corporei
  • Fase farmacocinetica: è la fase in cui il farmaco è trasportato e distribuito al suo sito d’azione
  • Fase farmacodinamica: è la fase nella quale il farmaco interagisce con il sito d’azione dando inizio alla risposta biologica

Quali sono le vie di somministrazione di un farmaco?

Esistono due grandi vie di somministrazione: enterali e parenterali.

Le vie di somministrazione enterali sono:

  • Orale: è la via di somministrazione più economica e più sicura, per poter effettuare questa somministrazione il paziente deve essere cosciente e collaborante
  • Rettale: in questa via di somministrazione si osserva un assorbimento variabile ma presenta un effetto più rapido rispetto alla via orale
  • Sublinguale: è una via di somministrazione che permette un assorbimento rapido è utilizzata in vie emergenziali.

Le vie di somministrazioni parenterali sono:

  • Endovenosa: non è presente assorbimento il farmaco è immediatamente disponibile nel circolo ematico, utilizzata in casi emergenziali, possono essere utilizzate formulazioni in grossi volumi ma anche sostanze irritanti.
  • Intramuscolare: si osserva un assorbimento rapido per le soluzioni acquose, i primi effetti compaiono dopo 10-30 minuti.
  • Sottocutanea: si osserva un assorbimento rapido per le soluzioni acquose, è una via di somministrazione utilizzata per somministrare farmaci insolubili o per l’impianto di pellets solidi.

Esistono anche altre vie di somministrazione come la via inalatoria, dove i farmaci vengono somministrati sotto forma di gas o aerosol,oppure, la via di somministrazione transcutanea, che presenta un assorbimento molto più lento.

Foto di Oriana Vitale

Di cosa si occupa la farmacocinetica?

La fase farmacocinetica si occupa del trasporto e della distribuzione del pa nel nostro organismo seguendo lo schema ADME, rispettivamente: assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed escrezione.

L’assorbimento è il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma seguendo diversi meccanismi di trasporto attraverso la membrana: trasporto attivo, passivo, diffusione attraverso canali.  La velocità con la quale un farmaco viene assorbito varia a seconda della via di somministrazione utilizzata, ma anche dalla presenza di cibi o additivi.

Schema concentrazione plasmatica tempo delle diverse vie di somministrazione

Una volta che il farmaco viene assorbito, deve raggiungere il circolo ematico, si parlerà dunque di Biodisponibilità ovvero la dose di farmaco che raggiunge immodificato il circolo, essa si determina mediante l’area sotto la curva (AUC).

La quota di farmaco libero è quella che si distribuisce ai tessuti viene metabolizzata ed escreta.

Per distribuzione si intendono quei fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo.

Per essere assorbiti e distribuiti nei vari distretti dell’organismo i farmaci devono possedere delle caratteristiche fisico-chimico che sono diverse da quelle che ne forniscono l’eliminazione. Lipofilia e assenza di cariche elettriche facilitano l’assorbimento, per questo è necessario che l’organismo provveda a delle trasformazioni in modo da rendere la molecola idrofila. Si introduce dunque quello che è il concetto di metabolizzazione, un processo farmacocinetico di biotrasformazione. Questo processo porta alla formazione di metaboliti inattivi, metaboliti attivi, metaboliti parzialmente attivi o metaboliti tossici.

il processo di biotrasformazione avviene prevalentemente ma non esclusivamente a livello epatico, ma anche polmonare, intestinale e renale.

Infine, una volta che il pa viene metabolizzato è pronto ad essere eliminato dal nostro organismo attraverso le feci, la via urinaria o respiratoria a seconda delle sue caratteristiche fisiche.

Bisogna inoltre ricordare che, tutti questi processi descritti non avvengono conseguenzialmente l’uno dall’altro ma in contemporanea tra di loro.

Dott.ssa Oriana Vitale – Tecnico erborista, specializzato in Biotecnologia del farmaco

BIBLIOGRAFIA

Farmacologia di Stefano Govoni

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Medicina e salute

COVID-19: Un virus reale

Come sappiamo gli ultimi due anni sono stati caratterizzati dalla costante presenza della SARS-CoV-2. Ma che cos’è questo virus, quali sono le sue caratteristiche, come entra in contatto con la cellula ospite?

Insorto nel dicembre del 2019 a Wuhan, solamente nel marzo del 2020 l’OMS ha dichiarato che l’epidemia da COVID-19 era da considerarsi pandemia.

Il virus della SARS-CoV-2, il cui acronimo fa riferimento a sindrome acuta respiratoria grave, appartiene alla famiglia della Coronaviridae, è un virus a RNA singolo filamento e presenta un gran numero di proteine S glicosilate sulla sua superficie le quali, formano delle protuberanze caratteristiche che donano al virus il tipico aspetto di una corona da cui deriva il nome Coronavirus.

La Proteina S, è una proteina di fusione trimerica composta da 1273 Amminoacidi e presenta una conformazione tridimensionale nota come “Mushroom-like”, essa è composta da tre protromeri identici, ovvero tre regioni uguali tra di loro.   

A sinistra SARS-CoV-2, a destra Proteina S. Foto di Oriana Vitale

Come si ha l’infezione da SARS-CoV-2?

La Proteina  S si lega alla cellula ospite riconoscendo l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2), la regione deputata al legame nota come regione RBD, si lega all’ACE2 promuovendo la formazione di endosomi che innescano l’attività di scissione e fusione virale a valori bassi di pH. La proteina S subisce dei cambi conformazionali passando da pre-fusion a post-fusion. Solamente in seguito a questo cambio conformazionale si ha il legame con la cellula ospite  favorendo il rilascio del genoma virale al suo interno.

Studi inoltre hanno dimostrato che la regione RBD, presenta una tasca nota come tasca per gli acidi grassi in grado di ospitare acidi grassi “fatty acid like”.

Proteina S con zoom sull’acido linoleico. Foto di Oriana Vitale

Come si trasmette SARS-CoV-2?

La patologia da Corona-virus presenta come caratteristiche un elevata trasmissione, che avviene principalmente attraverso la via respiratoria ma anche mediante contatto diretto con persone o superfici infette.

Oltre ad interessare la via respiratoria, la SARS-CoV-2 manifesta effetti negativi sul sistema cardiovascolare, pertanto risulta essere fondamentale che, una volta avvertiti i primi sintomi i pazienti affetti da SARS-CoV-2 vengano rapidamente trattati con apposite cure in modo da ridurre complicazioni gravi.

Trasmissione di Sars-CoV-2

Insieme alla comparsa del virus si è molto parlato anche della presenza delle varianti che hanno aumentato la permanenza del virus in circolo. Ma cosa sono queste varianti? Perché impediscono al virus di scomparire ed in cosa differiscono tra di loro?

Le varianti non sono altro che dei piccoli e casuali errori genetici, i quali si verificano quando un virus si moltiplica svariate volte nella cellula ospite di diversi organismi. Quando accade ciò si osserva un duplice effetto, ovvero uno positivo per la cellula virale e uno negativo per la cellula ospite. Sono questi i processi che portano allo sviluppo di specie note come varianti.

In questo studio sono state osservate solo alcune varianti le quali presentano mutazioni comuni nella regione RBD. Ricordiamo che queste varianti presentano mutazioni puntiformi, ovvero la sostituzione di un amminoacido con un altro.

  • La variante inglese è comparsa nel settembre 2020 nel sud-est dell’Inghilterra. Si è diffusa velocemente fino a diventare la variante predominante del paese. Essa presenta una mutazione puntiforme quale N501Y.
  • La variante brasiliana è invece comparsa nel Febbraio del 2020 in Brasile e presenta 3 mutazioni puntiformi N501Y, E484K e K417T,.
  • La variante sudafricana è comparsa nel 2020 nella parte occidentale del Sud-Africa e presenta anch’essa 3 mutazioni puntiformi quali N501Y, E484K e K417N.
  • La variate indiana, insorta nell’ottobre 2020 e caratterizzata da diverse mutazioni nella regione RBD rispetto alle altre varianti osservate, che sono E484Q  L452R  T478K.

Tutte queste varianti mostrano diverse mutazioni ma, quelle che interessano questo studio sono quelle che si ritrovano nella regione RBD, che ricordiamo è la regione che favorisce il legame cellula virale alla cellula ospite. Questi studi stanno portando alla luce la diversa capacità delle varianti di legare più o meno meglio alla cellula ospite, anche in base alla presenza dell’acido grasso all’interno della tasca di legame, il quale sembrerebbe essere un importante target farmacologico. Ovviamente per poter avere maggiori conferme saranno necessari ulteriori studi allosterici.

Dott.ssa Oriana Vitale – Tecnico erborista, specializzato in Biotecnologia del farmaco

BIBLIOGRAFIA

Asif Shajahan et al,2020 Deducing the N- and O-glycosylation profile of the spike protein of novel coronavirus SARS-CoV-2

Andrew G.Harrison et al.2020 A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology

Amir Tajbakash et al 2021 COVID-19 and cardiac injury: clinical manifestations, biomarkers, mechanisms, diagnosis, treatment, and follow up

Yuan Huang et al 2020 Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19

Gabriele Cerrutti et al 2020  Structural basis for accommodation of emerging B.1.351 and B.1.1.7 variants by two potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies

Christoph J. Hemmer et al 2021 COVID-19: Epidemiologie und Mutationen

Markus Hoffman et al 2021 SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.248: Escape from therapeutic antibodies and antibodies induced by infection and vaccination

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Medicina e salute

Insulina e dolci sorprese.

Oggi giorno una delle malattie di cui si parla meno, nonostante i numerosi casi, è appunto il diabete. Il diabete è, infatti, una patologia che deriva dalla mancata o scarsa produzione di insulina da parte del nostro organismo.

Esistono varie classi di diabete, a seconda della gravità della patologia:

  • Diabete mellito di tipo 1, o anche definito diabete infantile, è caratterizzato da un’assente produzione di insulina, è una patologia che insorge già dai primi anni di vita e necessita di somministrazioni di insulina.
  • Diabete mellito di tipo 2, insorge in età avanzata, esso è caratterizzato da una scarsa produzione di insulina, i pazienti affetti da questa forma di diabete non necessariamente saranno soggetti a somministrazioni di insulina, ma possono essere trattati con farmaci ipoglicemizzanti.
  • Diabete mellito di tipo 3, insorge nei pazienti soggetti a trattamenti terapici quali chemio o radioterapie.
  • Diabete mellito di tipo 4 definito anche gestazionale, è l’unica forma di diabete di tipo reversibile, ovvero terminato il periodo gestazionale si ritorna ai valori glicemici iniziali.

Ma che cos’è l’insulina e come si somministra?

L’insulina è un ormone peptidico formato da 51 amminoacidi, è prodotto dalle cellule β delle isole di Langerhans e ha il compito di regolare l’omeostasi del glucosio insieme al glucagone. La sua somministrazione, attraverso la via sottocutanea (vai parenterale d’elezione) è di fondamentale importanza nei soggetti fortemente diabetici. La via sottocutanea è essenziale, in quanto, essendo l’insulina un ormone peptidico se somministrato per via orale verrebbe immediatamente degradato da parte delle peptidasi a livello gastrico.

Insulina e nuove vie di somministrazione

Pertanto, negli ultimi anni, si è posto l’accento su una via di somministrazione differente, si parla della via nasale la quale fino ad ora è stata utilizzata solo per la somministrazione dell’ormone calcitonina. Infatti, nonostante l’insulina sia un ormone più grande rispetto alla calcitonina, è stato visto come questa via di somministrazione presenti molti vantaggi rispetto alla via di somministrazione classica. Come primo aspetto positivo si va ad aumentare la compliance del paziente, fattore di notevole importanza nella progettazione di farmaci, si riduce la scarsa conservabilità del farmaco oltre che la formazione di noduli di grasso nel sito di iniezione.

Ovviamente, per poter scegliere questa via di somministrazioni, bisogna però avere delle particelle che abbiano dimensioni tali per cui si osservi un assorbimento a livello polmonare, si parla di particelle di diametro compreso tra i 2 e i 5 µm. Studi in vivo hanno dimostrato come, la somministrazione di insulina per via inalatoria attraverso dei DPI, portino a dei risultati immediati.

insulina-somministrazione-nasale
foto modificata da Oriana Vitale

Questa via di somministrazione alternativa mostra però alcuni limiti in quanto, non può essere somministrata se il paziente è raffreddato poiché non si avrà un corretto assorbimento del farmaco. Tuttavia, studi sperimentali hanno dimostrato efficacia nel trattamento di diabete con somministrazione nasale di insulina ma, ulteriori studi dovranno essere svolti per migliorare le caratteristiche di questa nuova via di somministrazione.  

Dott.ssa Oriana Vitale – Tecnico erborista, specializzato in Biotecnologia del farmaco

BIBLIOGRAFIA

Principi di farmacologia Zanichelli

Giuseppe de Rosa et al 2005 How Cyclodextrin incorporation affects the properties of protein-loaded PLGA-based microsphere:the case of insulin/hydroxypropyl-h-cyclodextrin system

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