Medicina e salute

Sviluppo di un candidato farmaco

Per farmaco si intende una qualunque sostanza che induce cambiamenti della funzionalità di cellule e organi. Questo è la diretta conseguenza della capacità del farmaco di interagire con specifici substrati coinvolti in meccanismi molecolari che culminano in un effetto biologico. In funzione della sua dose, o concentrazione, il farmaco manifesta un comportamento duale: può avere azione medicamentosa o lesiva. Questo è insito nella parola stessa di “farmaco”, derivante dal greco φάρμακον (pharmacon) che significa rimedio, medicamento oppure tossico, veleno.

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Poiché l’introduzione di un farmaco in terapia deve soddisfare il principio inderogabile del “primum non nocere”, lo sviluppo di nuovi farmaci prevede un lungo itinerario di studi preclinici e clinici volti alla individuazione di potenziali effetti tossici per l’uomo e alla caratterizzazione farmacologica del farmaco stesso. Si stima che dalla scoperta di una nuova molecola potenzialmente efficace alla sua immissione sul mercato passino circa 12-16 anni e che quattro progetti su cinque, seppure ben ideati, pianificati e condotti, non giungano sul mercato per ragioni per lo più farmacocinetiche e tossicologiche. In definitiva il processo di sviluppo di un farmaco è un lungo percorso che richiede l’impiego di ingenti risorse economiche (500 milioni di euro) e di professionisti afferenti a diversi ambiti della ricerca (chimici organici e farmaceutici, tecnologi farmaceutici, biologi, biotecnologi, medici).

Studi preclinici: valutazione di efficacia e sicurezza.

La fase di sviluppo preclinico mira prima di tutto a identificare quale terapia candidata abbia la maggiore probabilità di successo, valutandone efficacia e sicurezza. Questi studi devono essere condotti in osservanza della regolamentazione internazionale e delle Good Laboratory Practices (GLP), ovvero Buone Pratiche di Laboratorio, che regolamentano diversi aspetti inerenti alle attività di laboratorio al fine di eliminare il più possibile l’errore umano e di assicurare la massima affidabilità dei dati da sottoporre alle autorità regolatorie. La fase di sviluppo preclinico richiede da 2 a 3 anni, costituisce il 30% dell’ investimento economico totale e permette di selezionare tra i nuovi candidati farmaci quello potenzialmente più efficace, più sicuro e più tollerabile. Infatti circa la metà dei composti esaminati non riesce a superare i test necessari, mentre per i restanti viene preparato un dossier contenente tutti i dati raccolti, il quale viene sottoposto all’attenzione dell’Istituto Superiore di Sanità e della Commissione Unica dei Farmaci per ottenere l’approvazione a procedere con gli studi sull’uomo.

La fase preclinica si suddivide a sua volta in due fasi:

  • Preclinica 1: nella quale gli studi sono su colture cellulari fatte crescere in laboratorio, i cosiddetti modelli in vitro.
  • Preclinica 2: che vede come oggetto della sperimentazione modelli animali di malattie umane.

L’efficacia terapeutica viene valutata mediante studi di farmacodinamica, che determinano in che modo la molecola agisce a livello del sito target, e di farmacocinetica, che mettono in evidenza il profilo ADME, ovvero come avvengono i processi di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione a cui la molecola è sottoposta dopo la sua somministrazione. Gli studi di sicurezza sono volti ad identificare gli effetti indesiderati a carico dei fondamentali organi e apparati come l’apparato respiratorio, l’apparato cardiovascolare e il sistema nervoso centrale. Particolarmente importanti sono gli studi tossicologici il cui obiettivo è stabilire il profilo, quanto più completo, di tossicità del farmaco. Pertanto si svolgono studi di:

  • Tossicità a singola dose e a dosi ripetute, che servono a stabilire la tossicità acuta, sub acuta, sub cronica e cronica, la dose massima tollerata, il bersaglio degli effetti tossici (cellula, organo, sistema) e l’eventuale reversibilità.
  • Genotossicità, con i quali si mettono in evidenza mutazioni genetiche e/o danno cromosomico a seguito di interazioni con DNA e cromosomi.
  • Cancerogenesi, previsti per molecole a struttura cancerogena nota e destinate a trattamenti prolungati nel tempo.
  • Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo, che valutano gli effetti sulla fertilità, sullo sviluppo perinatale e postnatale, sulla teratogenesi.

Studi clinici

Al fine di rispettare ogni soggetto, volontario o paziente, coinvolto nei trials clinici, questi ultimi devono essere progetti e condotti rispettando le linee guida presenti nelle Good Clinical Practice (GCP), standard internazionale di etica e qualità scientifica. L’obiettivo dello sviluppo clinico è definire un range di dosi ed una posologia entro i quali il farmaco si dimostri capace di conseguire l’obiettivo terapeutico desiderato e al tempo stesso di non provocare effetti indesiderati, così da rendere accettabile il suo rapporto rischio-beneficio. Lo sviluppo clinico è abitualmente suddiviso in quattro fasi che definiscono in modo generale l’andamento temporale dell’iter di studio.

Fase I, farmacologia clinica. Rappresenta l’inizio della sperimentazione clinica volta a stabilire analogie e differenze con i dati rilevati negli studi preclinici. Partendo da una dose iniziale sicura, non troppo lontana dall’intervallo terapeutico ipotizzato e seguita da dosi superiori a scalare, la sostanza è somministrata a volontari sani non anziani (circa 100-200) al fine di stabilire il profilo di tollerabilità. Inoltre vengono impostati gli studi per definire il profilo farmacologico (farmacocinetico e farmacodinamico): sebbene i soggetti non siano pazienti, ma soggetti sani è possibile analizzare effetti farmacologici specifici provocati dalla sostanza in esame ai quali è attribuibile l’effetto terapeutico.

Fase II. La sostanza è per la prima volta testata su volontari affetti dalla patologia per la quale il farmaco viene proposto. Si tratta di circa 200-400 pazienti selezionati secondo criteri molto ristretti in modo da avere un campione il più omogeneo possibile e una minore variabilità di risposta. Questa fase è suddivisa in una fase terapeutico-esplorativa, fase II A, in cui si conferma l’efficacia terapeutica, si identifica il range di dosi efficaci e si stima l’entità dell’effetto. A questa segue una fase comparativa, fase II B, in cui la nuova molecola è confrontata con un placebo e/o una molecola sicuramente attiva nelle stesse condizioni patologiche dello studio in corso. Ciò serve a raccogliere indicazioni più precise circa la posologia e il range terapeutico.

Fase III, terapeutico-confirmatoria. Anche la fase III è suddivisa in una fase A che termina con la presentazione del dossier registrativo, seguita dalla fase B che finisce con l’ottenimento dell’autorizzazione alla immissione in commercio (AIC). Questa fase differisce dalla precedente solo per la quantità dei pazienti coinvolti: gli studi sono estesi a casistiche più ampie e meno selezionate affinché il campione sia più vicino possibile alla popolazione che assumerà il farmaco dopo la vendita. Gli studi, quindi, coinvolgono più centri di ricerca e sono prolungati nel tempo (3-5 anni) per valutare la tossicità a medio-lungo termine: si valutano, infatti, insorgenza, frequenza e gravità degli effetti indesiderati. I trials clinici di fase III seguono il modello a gruppi randomizzati e trattati a singolo o doppio cieco: il trattamento viene assegnato casualmente (random) ai pazienti cosicché i gruppi siano tra loro simili per tutte le caratteristiche salvo che per il trattamento assunto che viene comparato versus placebo e/o molecola nota. In uno studio a singolo cieco solo il medico conosce la molecola somministrata al gruppo in esame, quando invece anche il medico è ignaro del trattamento, allora lo studio è detti a doppio cieco. Questo modus operandi fa sì che le aspettative dei partecipanti non siano influenzate dal trattamento assunto.

I risultati di questa fase consentono la definizione del profilo clinico complessivo del prodotto, che rappresenta la conditio sine qua non per il completamento del dossier registrativo da presentare alle autorità regolatorie preposte unitamente alla domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC).

Fase IV, post-registrativa o post-marketing. Come si evince dalla definizione, tale fase inizia nel momento in cui sia EMA che AIFA esprimono parere favorevole alla richiesta di AIC, ovvero quando il farmaco è finalmente giunto sul mercato. Sebbene sembri che il suo iter sia giunto al termine, il farmaco continua ad essere osservato anche durante la commercializzazione in quanto è necessario confrontare la sua efficacia rispetto ai restanti competitori (studi comparativi) e completare il suo profilo tossicologico (studi osservazionali di farmacovigilanza). Infatti, benché la fase III metta in luce gli eventi avversi più frequenti correlati alla attività farmacologica del prodotto (effetti di tipo A), quelli a bassa frequenza restano poco evidenziati. Inoltre, nei trials preregistrativi possono verificarsi eventi avversi anche gravi, ma rari e non strettamente legati all’attività farmacologica della molecola bensì correlati alla reattività individuale dei soggetti coinvolti, che sono molto selezionati e seguiti in ambienti specialistici (effetti tipo B).

Lo sviluppo complessivo di un farmaco.

Gli studi preclinici e clinici rappresentano solo una parte dell’intero iter di sviluppo di un farmaco, in quanto hanno come obiettivo la sua caratterizzazione farmacologica e tossicologica. Parallelamente a tali studi, il nuovo candidato farmaco è esaminato anche sotto altri aspetti, come quello tecnologico e organico. Infatti si interviene chimicamente sulla sua struttura chimica per migliorare il profilo ADME, potenziare l’efficacia o veicolare verso specifici siti target. Inoltre si valuta quale sia la migliore via di somministrazione da cui dipende il tipo di formulazione (es: compressa, soluzione inettabile, granulare, etc) e di packaging. Accanto a questo si cerca anche la via sintetica che assicura la produzione su larga scala (scale up) del prodotto con la resa più alta e più ecologica, nel rispetto dell’ambiente (green chemistry).

IMMAGINI

https://weareparky.wordpress.com/2017/03/31/impiegano-troppo-tempo-i-nuovi-farmaci-per-il-parkinson/

https://pixabay.com/it/illustrations/salute-cura-medicina-sano-medico-2082630

https://blog.unisr.it/i-vaccini-contro-covid-19-a-che-punto-siamo

Dott.ssa Chiara Valentina Lefemine

Messaggio al lettore: Ogni informazione presente in questo blog è puramente a scopo informativo.
Non si intende in nessun modo sostituire figure professionali in campo medico e di consulenza.

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