Alimentazione e Sport

Il resveratrolo

Il resveratrolo (3,4 ′, 5-triidrossistilbene) è un nutraceutico che recentemente ha attirato l’attenzione della ricerca per il suo entusiasmante potenziale farmacologico. È una fitoalessina, isolata per la prima volta come componente bioattivo nelle radici del Veratrum grandiflorum, o pianta di elleboro bianco, negli anni ’40. Come composto polifenolico, il resveratrolo è stato segnalato in oltre 100 piante medicinali e commestibili come (uva, mirtilli, arachidi, ecc. ), in risposta a condizioni stressanti tra cui radiazioni ultraviolette, ozono e infezioni fungine. La sua presenza nel vino rosso è stata suggerita come soluzione al “paradosso francese”, l’osservazione di un tasso inaspettatamente basso di malattie cardiache tra le persone della Francia meridionale che consumano molto vino rosso, nonostante la loro dieta sia ricca di grassi saturi.

Struttura e concentrazioni di resveratrolo in alcuni alimenti

Biodisponibilità

Il resveratrolo è scarsamente solubile in acqua e stabile a temperatura corporea solo in condizioni acide, con la sua solubilità e stabilità che diminuiscono esponenzialmente con l’aumentare del pH. Possiede peculiari caratteristiche farmacocinetiche, caratterizzate da un metabolismo rapido ed esteso accompagnato da una biodisponibilità plasmatica molto bassa di resveratrolo non metabolizzato, che dipende anche dalla sua scarsa solubilità sopra pH 7,4. Dopo la somministrazione orale, il 77-80% di questo composto viene assorbito nel tratto gastro-intestinale e il 49-60% di quest’ultimo viene escreto nelle urine. A livello intestinale e nel fegato, il resveratrolo viene metabolizzato rapidamente, producendo una varietà di metaboliti (coniugati del solfato e del glucuronide) con una bioattività molto ridotta, che contribuiscono alla sua bassa biodisponibilità. Recentemente, diversi studi hanno anche scoperto che il microbiota intestinale sembrava giocare un ruolo importante nel metabolismo del resveratrolo, influenzandone positivamente o negativamente la sua biodisponibilità. È stato infatti dimostrato che i batteri intestinali promuovono la sintesi del resveratrolo dai suoi precursori (piceide) o dai suoi coniugati, oppure metabolizzano il resveratrolo nella sua forma ridotta (diidro-resveratrolo), che a sua volta potrebbe essere assorbito, coniugato ed escreto. Una volta nel flusso sanguigno, il resveratrolo può essere trovato essenzialmente in tre diverse forme: glucuronide, solfato o non metabolizzato. Quest’ultima, legandosi con l’albumina e le lipoproteine, come le LDL, forma complessi che sono considerati come reservoir polifenolici, limitandone, quindi, la biodisponibilità. Diversi studi hanno dimostrato che, nell’uomo, una dose iniziale di 25 mg ha portato a concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 5 ng / ml e dosi crescenti (fino a 5 g) hanno portato a concentrazioni plasmatiche di resveratrolo fino a 530 ng / ml. Di conseguenza, il rapido metabolismo e la scarsa biodisponibilità limitano l’uso del resveratrolo come farmaco farmaceutico, portando alla somministrazione di dosi orali molto elevate al fine di migliorarne gli effetti terapeutici. Molti studi hanno suggerito che il resveratrolo è un composto molto ben tollerato nell’uomo, sebbene vi siano prove che concentrazioni superiori a 1 g / Kg potrebbero portare a effetti collaterali indesiderati, tra cui diarrea, nausea e dolore addominale. Inoltre, un’assunzione a lungo termine di dosi molto elevate di resveratrolo potrebbe provocare effetti collaterali più gravi legati alla sua capacità di agire come un distruttore della tiroide o ai suoi effetti pro-ossidanti associati ad alte dosi. Dati questi limiti critici, sono in corso ricerche approfondite su diversi approcci metodologici volti a migliorare la biodisponibilità del resveratrolo e la sua potenza. Attualmente, gli strumenti più promettenti sono la sintesi di nuovi analoghi del resveratrolo e lo sviluppo di sistemi di somministrazione di farmaci basati su nano-carrier. Tra i suoi analoghi, i derivati ​​del resveratrolo metossilato, idrossilato e alogenato hanno mostrato una potenza farmacologica più forte e un profilo farmacocinetico migliore rispetto al resveratrolo stesso in modelli in vitro e su base animale. In particolare, è stato dimostrato che gli analoghi del resveratrolo metossilato aumentano la lipofilia, l’assorbimento, l’assorbimento cellulare e la biodisponibilità orale del resveratrolo. È stato anche segnalato che i derivati ​​idrossilati del resveratrolo sono stati rapidamente assorbiti, mentre i derivati ​​alogenati del resveratrolo erano caratterizzati da un’elevata lipofilia. Infine, considerando innovativi sistemi di somministrazione di farmaci, l’incapsulamento del resveratrolo in nanocarrier o liposomi lipidici, emulsioni, micelle, nonché il suo inserimento in nanoparticelle polimeriche, dispersioni solide e nanocristalli hanno dimostrato di migliorare la solubilità acquosa del resveratrolo e la stabilità chimica in studi in vitro o in vivo , migliorandone quindi la biodisponibilità e riducendo i suoi effetti collaterali.

Proprietà biologiche

Nel corso degli ultimi decenni sono stati osservati numerosi effetti biologici del resveratrolo, comprese attività cardioprotettive, antitumorali e antimicrobiche. Gli effetti cardioprotettivi del resveratrolo sono stati attribuiti alle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie da diversi studi. Sull’uomo hanno indicato, infatti, che la somministrazione di resveratrolo (da 20 mg / giorno per 2 mesi a 350 mg / giorno per 6 mesi) ha portato a un significativo miglioramento del profilo lipidico o dello stato infiammatorio in pazienti con alto rischio cardiovascolare (es. diabete, iperlipidemia) o malattie cardiovascolari. Per la sua attività antiossidante, il resveratrolo è stato descritto per ripristinare l’equilibrio tra specie reattive dell’ossigeno (ROS) / antiossidante e, quindi, per contrastare il danno tissutale mediato dallo stress ossidativo. In questo contesto, è stato riscontrato che il resveratrolo influenza l’attività di diversi enzimi redox, tra cui nicotinamide-adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi e superossido dismutasi, nell’endotelio, sulle cellule muscolari lisce vascolari, cardiomiociti e sulla tonaca avventizia, prevenendo lo sviluppo e la progressione di aterosclerosi. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che il resveratrolo può anche comportarsi come un pro-ossidante in relazione a diversi fattori, tra cui la dose e il microambiente ( cioè il pH). A questo proposito, è stato dimostrato che alte dosi di resveratrolo (≥10 μM) o un pH elevato aumentano lo stato di ossidazione, portando a danni alle cellule endoteliali vascolari.

Il resveratrolo agisce come modulatore del processo aterosclerotico

Il resveratrolo è stato anche in grado di attenuare la risposta infiammatoria correlata allo stress ossidativo mediato da ROS come risultato della sua attività antiossidante, contribuendo ai suoi effetti cardioprotettivi. Inoltre, il resveratrolo (6,25-50 μM) ha modulato il profilo delle citochine e delle chemochine sia nelle cellule immunitarie che in quelle endoteliali per proteggere dall’infiammazione, attraverso diversi meccanismi. Ad esempio, il resveratrolo ha sovraregolato la sirtuina-1, ha soppresso NF-κB e ha inibito l’attivazione del dominio pirinico della famiglia dei recettori Nod-like contenente-3 inflammasoma. Diversi studi in vivo hanno dimostrato che il resveratrolo era in grado di modificare diversi aspetti alla base del processo aterosclerotico, come il metabolismo dei lipidi, la funzione endoteliale, lo stress ossidativo e l’infiammazione, formazione di placche e aggregazione piastrinica. Oltre ai suoi effetti cardioprotettivi, il resveratrolo ha anche mostrato potenziali effetti protettivi contro l’inizio e la progressione del tumore. In particolare, la sua attività antitumorale è stata per lo più attribuita all’induzione dell’apoptosi in diverse linee cellulari tumorali umane stabilite, attraverso l’attivazione diretta della cascata delle caspasi o l’inibizione delle vie antiapoptotiche. Il resveratrolo è stato anche descritto come un agente antibatterico e antimicotico. A questo proposito, diversi studi hanno dimostrato una migliore attività antifungina [concentrazione minima inibente (MIC) 10–50 μg / ml] rispetto all’attività antibatterica (MIC 25 -> 100 μg / ml). Tra i batteri, il resveratrolo ha dimostrato di essere battericida contro i patogeni Gram-negativi (MIC> 200 μg / ml), mentre ha mostrato solo un effetto batteriostatico contro i patogeni Gram-positivi (MIC 100-200 μg / ml). Inoltre, è stato anche osservato che il resveratrolo inibisce la produzione di biofilm, un importante fattore di virulenza noto per contribuire allo sviluppo di infezioni croniche e ricorrenti. 

Effetti antivirali

Il resveratrolo ha mostrato attività inibitoria contro la replicazione virale e l’infiammazione indotta da virus in malattie causate da diversi virus umani patogeni inclusi virus respiratori come il virus dell’influenza, RSV, HCoV e HRV. Un’attività antivirale del resveratrolo è stata dimostrata in diversi studi in vitro , evidenziando molteplici meccanismi cellulari e molecolari. Il trattamento con resveratrolo ha inibito efficacemente la replicazione del virus dell’influenza in modo dose-dipendente (10-20 μg / ml), diminuendo la traduzione delle proteine ​​virali tardive e bloccando la traslocazione citoplasmatica nucleare degli RNP virali, passaggio chiave della replicazione virale prima dell’assemblaggio e del rilascio del virione . Questi effetti sono stati mediati dall’inibizione delle vie di segnalazione intracellulare, come la protein chinasi C (PKC) e MAPK. Successivamente, è stato anche dimostrato che un analogo del resveratrolo ripristinava lo squilibrio redox della cellula ospite in modo dose-dipendente (5-20 μg / ml), causato dall’esaurimento dei livelli di GSH indotto dal virus, ostacolando la maturazione dell’emoagglutinina. Ulteriori studi in vitro hanno confermato l’attività antivirale del resveratrolo, così come di altri composti appartenenti alla classe degli stilbene, contro diversi sottotipi di virus influenzali attraverso l’inibizione delle neuraminidasi. Oltre all’inibizione diretta della replicazione del virus, recentemente è stato dimostrato che il resveratrolo modula la risposta immunitaria della cellula ospite contro diversi ceppi del virus dell’influenza A H1N1 e H3N2. L’aumentata espressione genica di IFNβ attraverso la via TLR9 / IRF7, osservata dopo il trattamento con resveratrolo, ha suggerito che IFNβ agisse probabilmente in sinergia con il resveratrolo per inibire la replicazione del virus. Studi in vitro hanno suggerito che il resveratrolo fosse un promettente agente antivirale poiché inibiva la replicazione dell’RSV e migliorava l’infiammazione delle vie aeree associata al virus e l’AHR, modulando le vie di segnalazione delle cellule ospiti coinvolte nell’infiammazione cronica e nel danno polmonare. A questo proposito, è stato osservato che il resveratrolo ha inibito l’adattatore contenente il dominio TIR indotto dal virus inducendo l’interferone-β (TRIF) e l’espressione della proteina chinasi 1 di legame del TANK (TBK1), riducendo la produzione di IL-6, una citochina chiave correlato alla gravità della malattia o riducendo i livelli di INFγ tramite l’espressione della proteina contenente il motivo sterile α e HEAT / Armadillo (SARM). Studi in vivo hanno dimostrato che la somministrazione di resveratrolo ha ridotto il titolo del virus, i livelli di IFNγ nonché il numero di cellule infiammatorie (cioè cellule NK, macrofagi e CD3 + T) nei polmoni, attenuando così l’infiammazione delle vie aeree e l’iperreattività. Di importanza clinica, i livelli di neurotrofine (fattore di crescita nervoso e fattore neurotrofico derivato dal cervello), coinvolti nell’infiammazione a lungo termine associata all’infezione da RSV, sono stati ridotti anche dopo il trattamento con resveratrolo. SARS-CoV e MERS-CoV hanno recentemente dimostrato di essere sensibili al resveratrolo in studi in vitro , suggerendo promettenti effetti antivirali e antinfiammatori. I derivati ​​sintetizzati del resveratrolo sopprimono la replicazione della SARS-CoV e riducono il suo effetto citopatico, mentre non è stato osservato alcun effetto per il resveratrolo stesso. Come per MERS-CoV, è stato descritto che il resveratrolo riduce l’espressione dell’RNA virale e la resa virale in maniera dose-dipendente (31,5-250 μM e 150-250 μM, rispettivamente). È interessante notare che trattamenti consecutivi con resveratrolo a concentrazioni inferiori (62,5 μM) hanno ancora inibito la replicazione di MERS-CoV. Questo effetto antivirale è stato responsabile della riduzione dell’apoptosi indotta dal virus con conseguente aumento della sopravvivenza cellulare, come evidenziato dalla diminuzione dei livelli di caspasi-3 nelle cellule infette dopo il trattamento con resveratrolo. Per quanto riguarda l’HRV, è stato riscontrato che il resveratrolo mostra un’elevata attività antivirale dose-dipendente contro la sua replicazione in colture cellulari ed epiteli nasali ex vivo. Inoltre, l’attivazione della risposta infiammatoria negli epiteli nasali infetti è stata invertita in seguito all’esposizione al resveratrolo. Il resveratrolo, infatti, ha ridotto la secrezione di IL-6, IL-8 e RANTES indotta dal virus a livelli simili a quelli degli epiteli nasali non infetti. L’espressione di ICAM-1, il recettore cellulare per l’HRV che è anche funzionalmente coinvolto nell’infiammazione, è stata invertita anche dal resveratrolo. Questi risultati potrebbero essere di particolare interesse poiché la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie indotte da HRV sembra essere coinvolta nella patogenesi delle infezioni da rinovirus. Infine, è stato anche dimostrato che il resveratrolo riduce la replicazione di hMPV, in modo dose-dipendente (10-50 μM), nelle cellule epiteliali delle vie aeree, senza alcun effetto sulla trascrizione genica virale e sulla sintesi proteica, indicando che l’inibizione della replicazione virale si è verificata al livello di assemblaggio e / o rilascio virale. La secrezione di mediatori infiammatori è stata anche significativamente ridotta attraverso l’inibizione del fattore di trascrizione NF-κB e l’IRF-3 che si legano al loro sito affine di promotori genici endogeni, modulando l’espressione di mediatori pro-infiammatori (IL-8, RANTES, IL- 1α, IL-6, TNF-α, CXCL10 e Chemochina (C-C motif) ligando 4).

Meccanismi antivirali e immunomodulatori alla base dell’efficacia del resveratrolo contro virus influenzali, coronavirus umani (HCoV), virus respiratorio sinciziale (RSV), rinovirus e metapneumovirus umano (hMPV)

Possibili effetti sul Sars-cov-2

L’emergere del nuovo coronavirus designato come la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (Sars-CoV-2) alla fine del 2019 ha innescato una pandemia di malattia da coronavirus 2019 (COVID‐19) in corso a livello globale. Diversi farmaci antivirali sono stati utilizzati per colpire l’infezione da Sars-CoV-2. Questi farmaci includono remdesivir, ribavirina, penciclovir, lopinavir / ritonavir, clorochina. Tuttavia, la maggior parte di questi medicinali ha un’efficacia limitata nel ridurre la gravità e, in particolare la mortalità dei pazienti con COVID‐19. Le carenze degli attuali farmaci portano scienziati e medici a cercare continuamente rimedi migliori per COVID‐19. Un recente studio ha valutato la capacità del resveratrolo di inibire la replicazione di Sars-CoV-2 in cellule Vero in coltura. È stato notato che il resveratrolo possiede una conformazione altamente stabile al complesso del recettore virale proteina S‐ACE2 e ciò suggerisce che il resveratrolo ha una capacità di blocco dell’ingresso virale nelle cellule. Questi nuovi studi supportano la potenziale utilità del resveratrolo sull’infezione da Sars-CoV-2.

Conclusioni

Il resveratrolo dimostra essere un potente farmaco del tutto naturale, grazie alle sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, antimicrobiche e antivirali. Tuttavia il suo dosaggio, in grado di massimizzare i suoi benefici per la salute senza effetti negativi, rimane un’area di vasta ricerca. L’analisi del profilo farmacocinetico del resveratrolo dovrebbe parallelamente essere eseguita allo studio delle sue molteplici proprietà al fine di fornire un quadro più completo e poter sfruttare al meglio l’effetto terapeutico del resveratrolo.

Dott.ssa in Biologia Carmen Cassese

Riferimenti

  • [Simone Filardo, Marisa Di Pietro, Paola Mastromarino, Rosa Sessa, Therapeutic potential of resveratrol against emerging respiratory viral infections, Pharmacology & Therapeutics, Volume 214, 2020, 107613, ISSN 0163-7258]
  • [Ma Dexter S. L., Tan Loh Teng-Hern, Chan Kok-Gan, Yap Wei Hsum, Pusparajah Priyia, Chuah Lay-Hong, Ming Long Chiau, Khan Tahir Mehmood, Lee Learn-Han, Goh Bey-Hing. Resveratrol—Potential Antibacterial Agent against Foodborne Pathogens, Frontiers in Pharmacology VOLUME 9,2018]
  • [Abba et al., 2015 Y. Abba, H. Hassim, H. Hamzah, M.M. Noordin. Antiviral activity of resveratrol against human and animal viruses Adv Virol, 2015 (2015), Article 184241]
  • [Yang M, Wei J, Huang T, Lei L, Shen C, Lai J, Yang M, Liu L, Yang Y, Liu G, Liu Y. Resveratrol inhibits the replication of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in cultured Vero cells. Phytother Res. 2020 Nov]

Messaggio al lettore: Ogni informazione presente in questo blog è puramente a scopo informativo.
Non si intende in nessun modo sostituire figure professionali in campo medico e di consulenza.

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