Psicologia del Benessere

“Ho l’ansia, ma non dirmi di calmarmi!” Focus farmaceutico sui farmaci sedativo-ipnotici: un mondo ai limiti della calma

Generalità

L’ansia è definibile come uno stato caratterizzato da un senso di estrema attenzione apprensiva. Questa non è sempre deleteria in quanto, in quantità ragionevoli, può avere degli effetti positivi sull’individuo ( preparazione di un esame). L’insorgenza delle caratteristiche patologiche del processo mentale dell’ansia si verificano quando, questo stato di estrema apprensione, risulta inappropriato o eccessivo rispetto alla situazione che si sta vivendo.
Esempi di queste situazioni possono essere gli attacchi di panico notturni o ancora le fobie specifiche come l’irrazionale paura di uscire di casa.

In tal senso secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali uno stato anormale di ansia viene definito come quello che rende il soggetto incapace di svolgere le normali azioni sociali quotidiane ed occupazionali.
I sintomi dell’ansia non devono dipendere da sostanze eccitanti come la caffeina o da patologie come nel caso dell’ipertiroidismo. Dunque quando si parla di ansia ci si riferisce a fobie specifiche e disturbi di ansia generalizzati, disturbi ossessivi-compulsivi, attacchi di panico con o senza agorafobia o ancora ansia relativa a stress post-traumatico.

Praticamente capita spesso di imbattersi in soggetti che presentano fobie sociali come paura di stare o di parlare in pubblico, scappare da situazioni che vengono ritenute dal soggetto in grado di causargli attacchi di panico ed alti livelli cronici di dispiacere.

A livello eziologico i soggetti affetti da ansia patologica non presentano lesioni neuroanatomiche ma presentano, a livello neurofunzionale, una differente utilizzazione del glucosio in particolari aree del cervello. In particolare l’ippocampo e la corteccia prefrontale sono coinvolti nei processo di ansia, panico e disturbo ossessivo compulsivo.

Esiste una correlazione tra depressione ed ansia ma non è stato ancora stabilito se una sia parte dell’altra e l’ordine di insorgenza. A livello molecolare diversi sono i composti coinvolti nella neurotrasmissione alterata dell’ansia :

  • Adenosina
  • Colecistochinina
  • Neuropeptide Y
  • Fattore di rilascio della corticotropina
  • GABA
  • Noradrenalina
  • Serotonina

Lo studio farmacologico del coinvolgimento di tali molecola ha permesso di capire importanti relazioni funzionali ed anatomiche come ad esempio che la stimolazione del locus ceruleus, zona che contiene il più alto numero di corpi cellulari contenenti noradrenalina nel SNC, genera uno stato di agitazione e paura negli animali da laboratorio.

I recettori GABA

Il neurotrasmettitore principale che risulta coinvolto nei processi inibitori del SNC è il GABA o acido-gamma-amminobutirrico.
Bisogna specificare che circa un terzo di tutte le sinapsi nel SNC utilizzano questo tipo di molecola per la comunicazione intercellulare.
Esistono diverse classi di recettori GABA :

  • GABA a : Recettore ionotropico
  • GABA b : Recettore metabotropico
  • GABA c : giocano un ruolo cognitivo e nella memoria
Recettori GABA A

I recettori GABA A appartengono alla famiglia dei recettori ionotropici attivati da ligando. Questa tipologia di proteine sono caratterizzate dall’avere un’ansa N-terminale contenente cisteina e per tal motivo vengono chiamati recettori “Cys-loop”.
Strutturalmente sono costituiti da cinque subunità polipeptidiche eteropentameriche che circondano un canale centrale permeabile allo ione cloruro.

Numerosi studi strutturali hanno dimostrato che le subunità sono caratterizzate da una porzione extracellulare e da quattro elementi transmembrana cilindrici ad alfa elica e da una grande ansa citoplasmatica intracellulare. Il canale responsabile della conduttanza è formato dal secondo dei quattro elementi di ogni subunità costituente il recettore.

La prima subunità fu identificata nel 1987 e sequenziata lo stesso anno.

Studi farmacologici dimostrarono l’esistenza di 19 tipologie diverse di subunità:

  • α 1-6
  • β 1-3
  • γ 1-3
  • δ
  • ε
  • π
  • θ
  • ρ 1-3

La tipologia di recettore GABA a maggiormente rappresentato in un cervello adulto di ratto (60%) è costituito dalle seguenti subunità: α1,β2,γ2.

La porzione strutturale N-terminale è quella che maggiormente caratterizza il legame con differenti farmaci neuroattivi come barbiturici, neurosteroidi,β-caroline e benzodiazepine.
Le benzodiazepine sono i farmaci maggiormente prescritti per i disturbi di ansia e la struttura dei loro recettori, soprattutto a livello della subunità α e γ può influenzare l’affinità e l’efficacia del ligando.

Il recettore per le benzodiazepine è dunque definito principalmente dalle subunità α e γ dove è presente il sito di legame.
Concettualmente parlando lo studio di struttura del recettore per le benzodiapezine ha portato alla scoperta degli “agonisti inversi”.
Una molecola che agisce come agonista inverso porta ad una diminuzione della conduttanza dello ione cloro modulando in senso negativo il legame del GABA al recettore GABA a.

Gli agonisti al recettore per le benzodiapezine hanno portato a risposte neurofisiologiche terapeutiche per combattere l’ansia, traducendosi in un aumento della conduttanza dello ione cloro attraverso il canale centrale del recettore.

Le molecole che agiscono in tal senso hanno attività anticonvulsivante ed ansiolitica, al contrario degli agonisti inversi che aumentano l’attività ansiogenica. In caso di sovradosaggio farmacologico da benzodiazepine, molecole come il flumazenil, agiscono come antagonisti.
La molecola antagonista è una molecola che agisce evitando il legame del GABA al suo recettore evitandone la risposta, ma non viene modificata l’attività intrinseca del recettore stesso.

Studi sul legame BZR(Recettore per le benzodiazepine) e molecola sono alla base della comprensione del processo neurofisiologico dell’ansia.
La presenza di un recettore per le benzodiazepine suggerisce l’esistenza di ligandi endogeni per il recettore GABA a. Un eccesso relativo di un antagonista o agonista inverso ed un calo di molecole ad attività agonista potrebbe essere ricollegabile agli stati neuropatologici caratterizzanti il processo dell’ansia.

Recettore GABA B

I recettori GABA B presentano un meccanismo di trasduzione del segnale completamente diverso rispetto ai precedenti. In tal senso c’è da specificare che i GABA B esistono in due sottotipi diversi: GABA B (1) e GABA B (2).

Nel caso dei GABA B(1) sappiamo che esistono due : 1a ed 1b.

Queste sono derivanti dallo stesso gene ma diverse nel dominio extracellulare N-terminale.

Successivamente fu dimostrato che rispetto ai recettori GABA B nativi, tali isoforme, espressi in cellule eterologhe, presentavano una minore affinità nei confronti del loro ligando di circa 150 volte.

La loro “cattiva” efficienza di recettori risultava da un accoppiamento inefficiente tra recettore e sistemi effettori come G αi e G α0. Tali recettori ricombinanti, espressi in cellule eterologhe, restano intrappolati al livello del RE. Inoltre i recettori GABA B(1) non migrano sulla superficie cellulare senza la presenza di GABA (2).

Studi dimostrarono che tali recettori si esprimono come eterodimeri/omodimeri formati da due sottotipi GABA B;

GABA B(2) + GABA B (1a) /GABA B (1b)

Questo assetto farmacologico di trasduzione del segnale spiegherebbe la molteplicità funzionale di questa famiglia di proteine che funziona in tandem e mai come singola proteina.

Principio attivo

Le benzodiazepine sono il prototipo degli agenti antiansia. Il loro bersaglio farmacologico risulta essere il recettore GABA A, ma sebbene la ricerca sia rivolta anche verso altri tipi di bersagli molecolari, come i recettori serotoninergici, per ora l’efficacia, la sicurezza e la prontezza d’azione delle benzodiazepine non è stata ancora replicata.

La prima benzodiazepina scoperta ed utilizzata in ambito clinico nel 1960 fu il clordiazepossido. La sicurezza di questa nuova classe di composti farmacologici fu importantissima per sostituire altre classi di composti come i barbiturici.

Dal clordiazepossido derivarono diversi composti benzodiazepinici tutti con caratteristiche diverse. A livello farmaceutico la scelta di un composto deve essere fatta anche in base alla sue caratteristiche in termini di velocità di assorbimento, presenza o meno di metaboliti attivi e grado di lipofilia.


Un composto molto lipofilo e senza metaboliti attivi potrà essere utile come ipnotico, ma sarà meno utile come molecola per contrastare lo stato cronico di ansia.

Di contro, una molecola poco liposolubile con metaboliti attivi e difficilmente assorbibile sarà utile per combattere gli stati di ansia, ma meno utile come sonnifero.

La loro efficace azione contro l’ansia patologica non ha fatto guadagnare a queste molecola il titolo di “ansiolitici perfetti”. Questo avviene perchè l’ansiolitico perfetto è quella molecola che non presenta effetti comportamentali riferibili a stati mentali al di fuori di quello dell’ansia. Questo tipo di selettività sarà raggiunta nel futuro solo se si conoscerà con precisione la correlazione tra azione clinica recettoriale e composizione del recettore stesso in termini di subunità specifiche.

Da un punto di vista storico, tornando indietro negli anni 50′, Sternbach si accorse che i gruppi basici erano dotati di una certa capacità biologica.

Tale osservazione fu fondamentale per arrivare alla formulazione del composto chiamato in codice RO 50690.
Questo composto derivava dalla reazione del 6-cloro-2clorometil-4-fenilchinazolina-3ossido con una metilammina.
Nel 1957 fu studiata l’attività farmacologica di tale prodotto che mostrava proprietà sedative, ipnotiche ed antistricnino-simili al meprobamato, un propandiolo che presenta attività tranquillante solo a dosi tossiche.

Il composto RO50690 mostrando queste caratteristiche interessanti arriva sul mercato nel 1960 con il nome di Librium.
Il clordiazepossido, come venne chiamato successivamente, conservava oltre l’azione farmacologica terapeutica benefica anche molti lati “scomodi” da un punto di vista farmacodinami e farmacocinetico. Gli esperimenti successivi furono condotti per migliorare la sua “eleganza farmaceutica”.
Variazioni strutturali portarono ad un composto ancora oggi in uso come il diazepam.
Il diazepam, scoperto nel 1959, mostrava delle caratteristiche strutturali che ridimensionavano le problematiche relative al clordiazepossido.

La scoperta di questo nuovo composto sovvertiva un pò quanto detto in precedenza da Sternbach e cioè che i gruppi basici fossero tutti dotati di un’attività biologica.
La struttura del diazepam non presenta gruppi basici ma ha mostrato una potenza dalle 3-10 volte superiore rispetto al clordiazepossido. Il mercato farmaceutico nel 1963 apre le porte al diazepam commercializzato con il nome di Valium.
I progressi scientifici farmaceutici fatti finora portarono ad una svolta nel 1981.
Questa fu una data molto importante per lo studio di composto benzodiazepinici in quanto fu scoperto il flumazenil.

Tale composto risulta mostrò delle attività specifiche di antagonista puro in quanto non veniva influenzato dall’azione del GABA o da altri ioni che portano a modifiche strutturali del recettore.

L’antagonista puro si comporta come una molecola insensibile alle variazioni conformazionali del recettore , in questo caso del BZR, e questo portò alla consapevolezza che tale molecola potesse essere usata in caso di sovradosaggio di benzodiazepine.

L’azione del flumazenil fu paragonata ad altre molecole che presentavano azione “negativa” nei confronti del recettore come il RO 15-4513, ma si dimostrò che i meccanismi erano completamente diverse.
Il RO 15-4513 fu catalogato come “agonista inverso parziale” ovvero una molecola capace di agire modificando il legame del GABA con il suo recettore e di conseguenza la conduttanza del cloro in senso negativo ma in maniera parziale. Questa consapevolezza fu confermata dalla prova sperimentale derivante da studi effettuati su ratti nei quali produceva effetti ansiogeni.

Meccanismo d’azione

benzo.org.uk : Le Benzodiazepine come agiscono e come sospenderne  l'assunzione, Prof C H Ashton DM, FRCP, 2002

Le benzodiazepine agiscono come dei ligandi del BZR localizzato sul recettore GABA A. In realtà queste molecole non agiscono direttamente modificando la conduzione del cloro attraverso la membrana, ma agiscono sul legame tra GABA e suo recettore e di conseguenza modulando la conduzione dello ione a livello transmembranario.

Nello specifico agonisti ed agonisti parziali agiscono potenziando il legame del GABA e quindi la sua azione portando alla classica azione ansiolitica. Al contrario agonisti inversi ed agonisti inversi parziali agiscono in modo da modulare negativamente il legame tra GABA e suo recettore portando ad effetti ansiogeni.
Gli antagonisti competitivi, invece, si comportano in maniera diversa in quanto non vanno ad agire sull’affinità di legame tra GABA e recettore bensì andando ad ostacolare il legame di altre molecole con funzione di agonista.

Studi strutturali della proteina recettoriale e di risposta alle differenti molecole hanno consigliato un modello funzionale basato sulla presenza dello stesso recettore in diversi stati :

  • Stato attivo o agonista
  • Stato neutro o riposo
  • Stato inattivo o agonista inverso

Le differenti molecole che hanno proprietà di ligandi agiscono andando a stabilizzare uno dei tre stati. Per esempio gli agonisti ed agonisti parziali vanno a stabilizzare lo stato attivo in modo da provocare una risposta massimale o sub-massimale nella conduzione del cloruro transmembrana.

Al contrario gli agonisti inversi o agonisti inversi parziali agiscono stabilizzando lo stato inattivo, mentre molecole che sono catalogati come antagonisti competitivi non presentano alcuna preferenza di legame e non inducono alcuna variazione di conformazione strutturale.

Il legame delle benzodiazepine al recettore BZR può essere reso insensibile andando ad agire su un residuo di istidina della subunità alfa sostituendolo con un residuo di arginina.

Il legame avviene all’interfaccia tra la subunità alfa e quella gamma e studi meccanicistici molecolari, hanno dimostrato come le caratteristiche strutturali del recettore, in termini di tipologie di subunità proteiche, si traduce in differenti sottotipi recettoriali con azioni fisiologiche differenti.

Nello specifico in differenti studi condotti su scimmie è stato notato che l’azione sedativa è riconducibile a recettori che danno effetti sedativi, mentre recettori con le subunità α 2,3 e 5 presentano azione ansiolitica e di rilassamento muscolare.
Il futuro della farmacologia delle benzodiazepine sarà quello di andare a stabilire quali siano le funzioni delle diverse subunità nella composizione recettoriale e la diversa affinità a molecole sempre più specifiche.
Questo obiettivo finale servirà per garantire l’azione farmacologica mirata ad una determinata risposta fisiologica senza inficiarne una correlata.

Alcune molecole che in vitro mostravano una selettività abbastanza alta per il recettore GABA A andando ad avere una presunta azione ansiolitica, poi in vivo hanno mostrato una minore efficacia rispetto alle benzodiazepine standard.
La composizione proteica del recettore risulta fondamentale per l’efficienza di accoppiamento delle varie subunità. Questa deduzione fu successiva all’osservazione di un disaccoppiamento del complesso recettoriale BZR con GABA A in risposta alla somministrazione cronica di benzodiazepine.

Si tenga presente che l’affinità, l’efficacia e l’attività intrinseca per la molecole benzodiazepinica dipende dalla natura di entrambe le subunità alfa e gamma.

Relazione struttura attività

La struttura di base da cui si parte per la descrizione della RSA (Relazione Struttura Attività) tipica delle benzodiazepine è il composto chiamato 5-fenil-1,4 benzodiazepin- 2-one.
Partendo da tale molecola differenti studiosi come Sternbach indicarono le caratteristiche strutturali che permettono a questi composti di avere tale azione farmacologica.
Studi di modellistica molecolare sono stati effettuati per arrivare ad estrarre le caratteristiche comuni che permettevano ai migliaia di derivati benzodiazepinici di legarsi al proprio recettore.

In base a tali studi è stato possibile stabilire un continuum di attività farmacologica dai vari ligandi del BZR sul recettore GABA A.
Il differente stato in cui può trovarsi il recettore GABA A e cioè di agonista- antagonista- agonista inverso, aveva fatto pensare che ligandi che agissero come tali potessero legare siti diversi del BZR.
In realtà andando ad effettuare delle piccole modificazioni strutturali in differenti molecole è possibile cambiare l’attività da agonista ad antagonista. Questa osservazione sperimentale dimostrava come in realtà il sito di binding recettoriale si sovrapponeva per le varie categorie di ligandi.
Ad ogni modo i vari studi strutturali si basarono sulla descrizione di un’attività funzionale derivante dal legame di un dominio di binding singolo.

A tal proposito le strutture fondamentali per la descrizione della relazione struttura attività delle molecole benzodiazepiniche sono :

  • Anello A
  • Anello B
  • Anello C
Anello A

L’anello A è il requisito minimo affinchè avvenga il legame tra le benzodiazepine ed il sito BZR sul recettore GABA A. Questo anello è aromatico ed interagisce in maniera π/π con aminoacidi aromatici sul sito BZR. I sostituenti sull’anello A presentano caratteristiche diverse da cui scaturiscono effetti diversi, ma questi risultano poco prevedibili se considerati solo da un punto di vista elettronico o sterico. Di sicuro sperimentalmente è stato osservato che una sostituzione in posizione 7 di un gruppo elettronegativo come un alogeno o un nitrogruppo, porta a derivati con attività ansiolitica aumentata.
Di contro sostituenti in posizione 6, 8 e 9 vanno a diminuire l’azione del farmaco in termini di legame e di effetto. In ultima analisi la sostituzione dell’anello intero con un derivato eterociclico porta a composti che presentano minore affinità di legame in vitro e minore attività farmacologica in vivo.

Anello B

L’anello B presenta una struttura che risulta anch’essa fondamentale per il legame al recettore GABA A. Si ritiene infatti che un gruppo accettore di protoni come quello carbonilico sia un requisito importante. La funzione carbonilica risulta essere sullo stesso piano dell’anello A, inoltre la sostituzione dell’ossigeno con lo zolfo porta a composti come il quazepam che presenta una moderata selettività verso precise sottopopolazioni di GABA/BZR. Se andassimo a sostituire l’azoto imminico riscontreremo una diminuzione dell’azione antagonista, ma non avremo effetti su quella agonista.

I derivati sostituiti con un ossidrile in posizione 3 presentano una potenza paragonabile a quelli non idrossilati ma aumentano la loro escrezione con tale sostituzione.

L’azoto ammidico in posizione 1 non è indispensabile per il legame e può essere anche sostituito formando dei derivati N-alchilati. Bisogna specificare che nonostante le alchilazioni non portino a delle variazioni in termini di azione, la sostituzione con gruppi voluminosi come quello terz-butilico riducono drasticamente l’attività in vivo.

Anello C

L’anello 5-fenilico non è necessario per il legame con il recettore BZR ma può contribuire in maniera positiva al legame mediante interazioni idrofobiche e steriche. La sua relazione angolare con l’anello A è importante e la sostituzione in para dell’anello C porta ad una diminuzione dell’attività agonista, ma i sostituenti in orto non modificano alcuna attività. Tale concetto porta a riflettere sul fatto che la sostituzione in para sia limitata stericamente e non elettronicamente.

Nel caso dell’ s-triazolo e dell’imidazolo, come derivati benzodiazepinici, sono caratterizzati da una condensazione con un’anello eterociclico a livello del legame 1,2 si ottengono composti con una elevata affinità per il recettore BZR.

Le principali benzodiazepine di riferimento sono:

  • S-triazolobenzodiazepine : triazolam, alprazolam ed estazolam
  • Imidazobenzodiazepina: midazolam

Da un punto di vista stereochimico possiamo dire che le benzodiazepine presentano non presentano centri chirali, ma nonostante questo l’anello a 7 atomi può adottare una delle due possibili conformazioni seguenti :

Studi strutturali hanno visto mediante l’introduzione di un metile in posizione 3 ha portato alla formazione di un centro chirale. L’enantiomero 3-S risulta essere maggiormente stabilizzato e presenta per tal motivo una maggiore affinità per il BZR.
Nello specifico il S-3-metildiazepam stabilizza la conformazione a dell’anello B, mentre l’enantiomero R stabilizza quella b.

Si tenga presente che i due enantiomeri a barca “a” e “b” in vivo sono ampiamente convertibili l’una nell’altra, dunque diventa difficile stabilire quale sia quella maggiormente implicata nel legame e nella risposta recettoriale.
Esperimenti di risonanza magnetica nucleare hanno mostrato ad ogni modo che, nonostante vi sia una selettività di un enantiomero rispetto ad un altro, a livello commerciale i vari composti sono presenti come miscele racemiche.

Le proprietà chimiche delle benzodiazepine influenzano in maniera considerevole quello che sarà il comportamento farmacocinetico. Possiamo affermare che la maggior parte di esse presentano un coefficiente di ripartizione olio/acqua abbastanza alto. Tale caratteristica porta ad un rapido assorbimento del composto, ma nonostante ciò esistono delle eccezioni come il clorazepato che viene prima metabolizzato portando all’N-desmetildiazepam e successivamente è assorbito rapidamente.

La lipofilia influenza il legame con proteine plasmatiche che varia dal 70% per i più idrofili fino al 99 % per i più lipofili. A livello epatico la metabolizzazione porta a composti microsomiali con successiva glucuronil trasferasi producendo derivati glucuronidi polari che sono escreti rapidamente a livello urinario. La velocità di escrezione ed il metabolismo dei differenti composti varia a seconda del derivato specifico.

Effetti a livello degli organi ed Applicazioni terapeutiche

Effetti sugli organi


Ipnosi

Per definizione tutti i farmaci con azione sedativa ed ipnotica sono capaci di indurre il sonno a dosaggi sufficientemente elevati. La loro azione dipende dal dosaggio, dalla frequenza e dal tipo di molecola che andiamo a somministrare al paziente.

In generale gli effetti delle benzodiazepine sulla sequenza del sonno sono i seguenti:

  1. Diminuzione del tempo di latenza prima del sonno
  2. Aumento della durata dello stadio 2 di sonno NREM (non rapid eye movement)
  3. Diminuzione della durata del sonno REM (rapid eye movement)
  4. Diminuzione del sonno ad onde lente dello stadio 4 di sonno NREM

Gli effetti più utili clinicamente sono sicuramente la diminuzione del tempo di latenza prima del sonno e l’aumento della fase NREM.
Nonostante queste azioni farmacologiche non è stata ancora compresa quale sia l’azione sul sonno REM e su quello ad onde lente. Sperimentalmente è stato notato che una interruzione del sonno REM provoca ansia ed irritabilità, seguita da ansia da “rimbalzo”. Questo fenomeno è osservabile con l’interruzione della somministrazione dei sedativi ipnotici più vecchi utilizzati ad alto dosaggio come il triazolam, che presenta una breve durata d’azione.
Le azioni osservabili per quanto riguarda il rimbalzo REM con zolpidem sono scarsamente osservabili, anche se episodi di insonnia si osservano con dosaggi maggiori.

Nonostante la loro azione sul sonno ad onde lente non sono stati osservate delle variazioni nella secrezione ipofisaria o surrenalica. Sperimentalmente la somministrazione per più di una o due settimane di sedativi ipnotici usati come induttori del sonno porta allo sviluppo di un certo grado di abitudine farmacologica.

Si tenga presente che altri derivati non benzodiazepinici usati come ipnotici presentano delle caratteristiche individuali sulla sequenza del sonno. L’Eszopiclone aumenta il tempo di sonno totale, principalmente attraverso aumento dello stadio 2 di sonno NREM, e a basse dosi basse ha scarsi effetti sulla sequenza normale del sonno. Quando viene somministrato ad alto dosaggio, come da raccomandazione medica per tale finalità, esso agisce sulla durata del sonno REM.

Derivati come lo zaleplon ed il zolpidem portano ad una riduzione del tempo di latenza prima del sonno con effetti minimi sul sonno REM e su quello NREM per il primo, il secondo ha scarsi effetti solo sul sonno ad onde lente.

Anestesia

I sedativi-ipnotici sono molecole capaci ad alto dosaggio di indurre una depressione centrale capace di portare il paziente fino allo stadio III dell’anestesia generale.
Nell’utilizzo come anestetici sia i barbiturici che le benzodiazepine devono avere delle caratteristiche sia fisiche che chimiche ben determinate. Viene preso in considerazione il tempo di azione di una determinata molecola e la capacità di distribuirsi nell’organismo. Alcuni barbiturici come il tiopental ed metoesital sono molto liposolubili e come tali penetrano abbastanza facilmente nel SNC, ma al tempo stesso riescono a distribuirsi facilmente in tessuti limitrofi, da qui la loro rapida induzione del processo anestetico ma anche una breve durata di azione.

Nel caso delle benzodiazepine, quelle come il diazepam o ancora come il lorazepam e midazolam sono maggiormente utilizzate come induttori dello stato anestetico in combinazione con altri farmaci. Il dosaggio alto delle benzodiazepine contribuisce alla depressione respiratoria post-operatoria e ciò è probabilmente dovuto alla lunga emivita ed all’azione dei metaboliti attivi derivanti dal processo metabolico delle molecole benzodiazepiniche. Le azioni depressive a livello centrale possono essere antagonizzate da farmaci come il flumazenil.

Sedazione

Le benzodiazepine come anche i barbiturici sono capaci di indurre sedazione nel paziente ed avere così un’azione “calmante”. Sperimentalmente l’azione farmacologica si esplica anche con una diminuzione della capacità psicomotoria e cognitiva. Bisogna a questo punto specificare che le benzodiazepine ed i sedativo-ipnotici sono capaci di abolire un atteggiamento precedentemente inibito attraverso il meccanismo della punizione. Questa tipologia di caratteristica non risulta essere riconducibile ad altri farmaci quali antidepressivi triciclici ed antistaminici. Una ulteriore caratteristica delle benzodiazepine è quella di causare “amnesia anterograda” ovvero l’incapacità di ricordare ciò che avviene o si programma durante l’azione del farmaco.


Effetto Anticonvulsivo

Cosa fare (e non fare) durante una crisi epilettica: le regole del soccorso  | Pazienti.it

Molte benzodiazepine e nello specifico il clonazepam, diazepam, nitrazepam e lorazepam possono essere utili nel trattamento degli stati convulsivi, sebbene non producano una marcata depressione del sistema nervoso centrale. Farmaci come il fenobarbital ed il metabarbital sono utilizzati anch’essi nelle convulsioni tonico-cloniche. Per quanto riguarda Zolpidem, Zaleplon ed Eszopiclone non sono dotati di attività anticonvulsivante probabilmente per la loro marcata selettività nei confronti del recettore per il GABA a rispetto alle benodiazepine.

Respirazione e Sistema cardiovascolare

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Nei pazienti sani a dosaggi terapeutici la depressione del centro del respiro al livello del bulbo è paragonabile a quella che si osserva durante il sonno naturale. Si tenga presente che tale azione può essere massiva nel paziente con malattia polmonare, mentre a dosaggio tossici questa può causare la morte. Gli effetti cardiovascolari non sono stati osservati a dosaggi terapeutici, ma in pazienti con ipovolemia o insufficienza cardiaca congestizia si sono verificati casi di depressione cardiovascolare probabilmente sempre riconducibile all’azione sui centri vasomotori del bulbo.
A livelli tossici può essere indotto un effetto sia vasomotorio che cardiovascolare che può portare al collasso cardiocircolatorio.

La via di somministrazione in tal senso è molto importante, in quanto, è stato osservato che la via endovenosa amplifica gli effetti a carico di cuore e polmoni.

Effetti miorilassanti

Farmaci e Integratori Miorilassanti: a cosa servono e quali sono i più  comuni.

Alcuni farmaci come il meprobamato e quelli appartenenti alla classe delle benzodiazepine,somministrati ad alti dosaggi, sono capaci di indurre effetti miorilassanti andando ad agire sulla placca neuromuscolare, sulla trasmissione internunciale e sui riflessi polisinaptici. Questa caratteristica li rende utili nel trattamento degli stati convulsivi, mentre altre molecole come Zaleplon, zolpidem e eszopiclone non hanno questo tipo di caratteristica come già specificato precedentemente.

Ansia e benzodiazepine

Farmaci per l'ansia: quali sono e gli effetti indesiderati | Ohga!

L’ansia è uno stato molto diffuso nella società moderna ed è caratterizzata da uno stato di attenzione che supera la soglia di “normalità”. Questo stato di “veglia” accentuato si traduce in effetti psicologici, motori e fisiologico-comportamentali. Il paziente ansioso presenta una consapevolezza psichica del suo stato e spesso si osserva una certa rigidità motoria ed iperattività del sistema nervoso autonomo.

Per quanto riguarda l’ansia spesso capita che essa è una manifestazione secondaria di una malattia organica come angina pectoris, infarto acuto del miocardio ed ulcera duodenale. Spesso invece si possono verificare stati ansiosi riconducibili a delle situazioni specifiche come un esame, una visita medica, un intervento chirurgico o ancora dei drammi e presenza di malattie a livello familiare. Per quello che è stato osservato un’ansia eccessiva si traduce nel cosiddetto GAD o Disturbo Generalizzato d’ansia caratterizzato da attacchi di panico, fobie ed agorafobia.

Nonostante le molecole benzodiazepine presentino lo stesso meccanismo d’azione, è stato notato che l’alprazolam presenta una certa selettività per problemi di agorafobia ed attacchi di panico. Sono farmaci che vanno prescritti per periodo brevi, salvo altra indicazione del medico per una somministrazione su lungo periodo. Bisogna informare il paziente che il concomitante utilizzo di prodotti da banco come antistaminici o anticolinergici ed un utilizzo concomitante di alcol può amplificare l’azione depressiva a livello centrale.

Recentemente sono stati ritenuti utili anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina per alcuni tipi di fobie e stati di ansia generalizzati, anche se la loro efficacia è scarsa negli episodi di attacchi acuti di ansia.

La somministrazione dei farmaci per il trattamento dell’ansia deve garantire un’attività mentale normale durante le ore diurne o comunque di vita quotidiana, a tal proposito i farmaci vengono meglio tollerati se somministrati giornalmente la sera prima di coricarsi in modo da mantenere una minima copertura durante la giornata.

Disturbi del sonno

Per curare ansia e insonnia bene le benzodiazepine ma non superare i 28  giorni - SaluteOkay

Le benzodiazepine ed altri derivati non benzodiazepinici vengono utilizzati per la cura dell’insonnia.

Lo stato di insonnia primaria vera e propria è molto rara, di solito tale disturbo è riconducibile ad altre patologie mediche e disturbi psichiatrici concomitanti.

Per tale motivo si consiglia di dormire in un luogo ordinato e confortevole, evitare sostanze eccitanti prima di coricarsi ed abituare il corpo ad andare a letto sempre alla stessa ora. Di solito molecole come Eszopiclone, Zaleplon e Zolpidem sono farmaci di elezione per il trattamento dei disturbi del sonno in quanto presentano una celere azione nell’indurre il sonno diminuendo il tempo di latenza precedente all’inizio del fenomeno. Tali molecole presentano minori effetti collaterali soprattutto del giorno successivo relativo alla sensazione di confusione e post-sbornia, disforia e depressione dell’ideazione.
Questi eventi si verificano maggiormente con le benzodiazepine, soprattutto quelle che presentano una lenta velocità di eliminazione come il lorazepam o quelle che nella loro azione contemplano la formazione di derivati metabolici con un’azione ansiolitica preponderante come il quazepam e flurazepam.

Il farmaco di elezione negli USA per la cura dei disturbi del sonno è lo Zolpidem.
Si tenga presenta che la mancata regressione del disturbo in 7-10 gg può essere suggestivo di un disturbo psichiatrico primario che deve essere trattato. E’ inutile ostinarsi con tale farmacoterapia in quanto è ritenuta pratica medica a rischio.
Le benzodiazepine causano la cosiddetta insonnia da “effetto rebound” causata dalla marcata interruzione da parte del paziente e dalla loro azione sul sonno sia REM che ad onde lente. Prima di valutare la reale efficacia di un farmaco bisognerebbe conoscere la reale fisiologia del sonno, cosa che ancora oggi resta poco chiara.

Effetti collaterali

Gli effetti tossici a livello clinico osservati con i sedativo-ipnotici sono sicuramente da correlare alla dose somministrata ed ad una depressione del sistema nervoso centrale. A basse dosi possono causare:

  • Confusione
  • Alterazione della capacità di giudizio
  • Diminuzione attività motoria
  • Modificazione delle relazioni interpersonali
  • Capacità lavorativa

Alcuni episodi sonnambulistici sono stati osservati quando vengono utilizzati come trattamento per i disturbi del sonno, tanto che nel 2007 la FDA ha reso pubblica questa spiacevole evenienza.

Le benzodiazepine causano amnesia anterograda ,come già specificato, e questo porta il paziente ad una diminuzione dell’acquisire nuove informazioni lasciando invece intatte quelle assunte precedentemente.

Tra le benzodiazepine la “meno sicura” da questo punto di vista resta l’alprazolam.

Era in cassa integrazione ma faceva affari con la droga dello stupro. Il  Gbl in codice si chiamava prosecco

Per la loro capacità di indurre degli stati confusionali e di post-sbornia causando amnesia molte di queste molecole sono utilizzate come “droga dello stupro”. La maggior parte degli effetti collaterali relativi al loro utilizzo sono riconducibili a molecole con lunga emivita o in pazienti che presentano una bassa velocità di metabolizzazione come quelli anziani.

A tal proposito è consigliabile dimezzare la dose nel paziente anziano o nell’individuo che presenta un’alterata capacità metabolica. Le benzodiazepine vengono utilizzate anche a scopo suicidario, nonostante vengano ritenute dei farmaci abbastanza “sicuri” da questo punto di vista. Il numero di eventi infausti è di circa 0,3 morti per 1 milione di compresse di diazepam ed è un numero abbastanza basso se si confronta con i barbiturici quali secobarbital che presenta un rapporto di 11,6 per milione di compresse vendute.

La concomitante assunzione da parte del paziente di alcool etilico potenzia gli effetti inibitori livello respiratorio, cardiaco e centrale dunque il loro profilo di sicurezza cala drasticamente in tale condizione.

Ansiolitici: la verità sugli effetti | Pazienti.it

La dose letale dei sedativo-ipnotici varia in relazione alla molecola in questione ma anche in relazione al paziente. Basti pensare che una dose già 10 volte superiore a quella terapeutica può essere causa di morte in pazienti che assumono sedativo-ipnotici, eccetto le benzodiazepine che come già citato restano dei farmaci ritenuti “sicuri”. La depressione cardiaca in relazione ad una loro azione tossica in pazienti particolari potrebbe portare il medico ad optare per la somministrazione di inotropi positivi come la dopamina, che consentano di mantenere un adeguato flusso renale ed attività cardiaca.

Nella maggior parte dei casi di overdose viene utilizzato il flumazenil che presenta attività antagonista ma bassa emivita e per tale motivo è una molecola che deve essere somministrata più volte e capace di indurre una sindrome di astinenza nei casi di somministrazione di benzodiazepine a lungo termine.

L’azione del flumazenil sulla depressione respiratoria non è prevedibile e per tale motivo resta obbligatorio monitare i parametri respiratori nel paziente che presenta un dosaggio tossico.

L’uso clinico del triazolam ha portato a “seri” problemi centrali come aggressività, delirio e violenza, nonchè disinibizione comportamentale sovrapponibile ad altri sedativo-ipnotici.

Difficilmente sono state segnalate delle reazioni cutanee o comunque effetti extra-centrali, ma ad ogni modo la riportata teratogenicità dei farmaci sedativo-ipnotici ha portato la FDA a classificare alcune benzodiazepine all’assegnazione alla categoria D ed a quella X in termini di rischio in gravidanza.

Mi daranno dipendenza?

BENZODIAZEPINE E RISCHIO DI DIPENDENZA | Cesda – Centro studi ricerca e  documentazione su droghe, dipendenze e hiv/aids

Per rispondere a questa domanda bisogna prima introdurre il concetto di “tolerance” ovvero abitudine farmacologica, processo molto comune per i sedativo-ipnotici in somministrazione continuata e a lungo termine. Questo tipo di processo insorge quando si aumenta la dose per ricavarne beneficio per il trattamento di ansia e sonno.

E’ importante sottolineare che tra etanolo e benzodiazepine esiste una tolleranza crociata. Lo sviluppo della tolleranza farmacologica per i sedativo-ipnotici viene interpretato tenendo conto di aspetti diversi:

  • Alterazioni di risposta nei siti di azione a livello del sistema nervoso centrale => Tolleranza farmacodinamica
  • Aumento della velocità di metabolizzazione a seguito di somministrazione cronica => Tolleranza metabolica
  • Nel caso delle benzodiazepine è stata osservata una downregolazione recettoriale a livello centrale.

Le loro proprietà sedative, euforizzanti, disinibitorie ed ipnotiche sono alla base dei processi di abuso indotti da tale sostanze.
La conseguenza dell’abuso è definita in termini sia psicologici che fisiologici:

  1. L’insorgenza di un aspetto psicologico può essere all’inizio comparabile con lo stesso atteggiamento ossessivo compulsivo degli accaniti fumatori o bevitori di caffè

2. Il passo successivo è l’insorgenza di una dipendenza di tipo fisico e tolleranza farmacologica

Quando insorge un tipo di dipendenza fisica è necessaria una somministrazione continua del farmaco in modo da evitare i tipici segni di una sindrome da sospensione.

La sindrome da astinenza riconducibile alla sospensione della somministrazione è caratterizzata da:

  • Insonnia
  • Eccitabilità che può portare a stati convulsivi
  • Aumentata ansia

Le differenze che si riscontrano nell’intensità dei sintomi riportati dipende molto dalla emivita dei singoli principi attivi. La maggior parte degli episodi caratterizzanti di sindrome da astinenza si sono verificati soprattutto con farmaci a bassa emivita, di contro farmaci con lunga emivita sono maggiormente tollerati perchè permettono un calo graduale del principio attivo.

I principali indiziati sotto tale aspetto sono :

  • Triazolam = episodi di sindrome di astinenza anche tra le due somministrazioni a causa di una emivita di sole 4 ore
  • Zolpidem, Zaleplon ed Eszopiclone = episodi di sindrome di astinenza riscontrabili a causa di improvvisa cessazione della loro somministrazione.

Dr.Vincenzo Zottoli – Farmacista – Biologo

Messaggio al lettore: Ogni informazione presente in questo blog è puramente a scopo informativo.
Non si intende in nessun modo sostituire figure professionali in campo medico e di consulenza.

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